Опиоидная анестезия

ВВЕДЕНИЕ.
Опиоиды широко применяются как для индукции,так и для проведения общей анестезии.В этом случае они используются в ка-
честве анальгетического компонента анестезии, уменьшая минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) ингаляционных анестетиков,тем самым снижая используемые концентрации этих веществ.В прошлые годы внутривенно вводимые опиоиды (самостоятельно или в сочетании с гипнотиками) прогрессивно использовались для проведения анестезий.Термин "общая внутривенная анестезия" часто используется при описании этой техники.Благодаря появлению кардиальной анестезии опиоиды стали часто комбинировать с закисью азота или низкими концентрациями ингаляционных препаратов (например, энфлюран).В целях этой главы я буду использовать термин "опиоидная анестезия" , чтобы рассмотреть некоторые виды анестезийной техники, в которых опиоиды в средних и высоких дозах имеют большое значение,используясь с другими препаратами или без них.
ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ.
Преимуществами при выборе опиоидной анестезии являются улучшение гемодинамической стабильности,подавление стрессового ответа на операцию, минимальная органная токсичность и отсутствие загрязнения операционного поля. Опиоидная анестезия связана и с некоторыми недостатками, которые у каждого пациента компенсируются определенными достоинствами. Все опиоиды вызывают дозозависимую депрессию дыхания, что затрудняет их использование у пациентов на спонтанном дыхании. Более того, так как эти препараты являются очень медленно выводящимися из организма после окончания внутривенного их введения, риск остановки дыхания существует в течение нескольких часов после операции. Использование высоких доз опиоидов интраоперационно также может привести к возрастанию возможности возникновения тошноты и рвоты в постоперационном периоде.Наконец, опиоидная мышечная ригидность может усилить проблемы не только при введении в наркоз, но и возникнуть через несколько часов после операции.
ИСТОРИЯ И РАЗВИТИЕ.
Широкое использование высоких доз опиоидов анестезиологами в кардиохирургии явилось большим стимулом для введения опиоидной анестезии во внесердечной анестезии. Использование этой техники в кардиохирургии было развито в 60-е годы Ловенштейном и его коллегами (Boston,MA),которые использовали морфин для адаптации к ИВЛ пациентов после операций по поводу поражения клапанов.Это наблюдение привело их к применению морфина в качестве единственного анестетика для таких пациентов в дозе 3 мг/кг (Lowenstein et al.,1969).Скоро стало очевидным,что использование такой дозы у критически больных пациентов является адекватным, у больных же с менее критическим состояниемэто будет серьёзным осложнением.Большинство проблем было связано с неадекватной анестезией (даже при экстремально высоких дозах 8-11 мг/кг ),эпизодами гипотензии,вызванными выбросом гистамина, и увеличением потребности в интра- и постоперационном периоде в переливании крови и кровезаменителей (Lowenstein et al.,1971; Stanley et al.,1973). Попытки решить эти проблемы комбинированием низких доз морфина с другими препаратами (закись азота,галотан или диазепам) были безуспешными в связи со значительной миокардиальной депрессией, уменьшением сердечного выброса и падением артериального давления (Stoelting and Gibbs; Stoelting et al.,1974; Stanley et al.,1976).
В связи вышеуказанными проблемами применения морфина были исследованы и несколько других опиоидов в качестве попытки найти ему альтернативу.Петидин в анестетической дозировке вызывал значительную гипотензию, тахикардию и депрессию миокарда (Stanley and Liu,1977).Гидроморфон,который в 7-10 раз сильнее морфина в виде его гидрогенезированного кетонного деривата и в 8-10 раз в виде жирового раствора морфина,также был исследован.Как и морфин,гидроморфон не даёт достаточно надежной анестезии, ему была необходима поддержка закиси азота или галотана для полного угнетения сознания и подавления симпатического ответа в течение всей операции ( Welti et al.,1984).Об использовании фентанила как единственного анестетика сообщили Stanley и Webster в 1978 году. С этого времени проводится множество исследований этого препарата /а также двух недавно созданных его аналогов суфентанила и альфентанила/ по использованию в кардиохирургии(Bovill et al.,1984;Sebel and Bovill,1987).
Группа фентанила является наиболее надежной и эффективной среди опиоидов для проведения анестезии у пациентов с клапанными клапанными поражениями и при операциях на коронарных артериях.
ВЫБОР ОПИОИДОВ.
Большим преимуществом фентанила и его аналогов для пациентов,подвергающихся кардиооперациям является их минимальная кардиоваскулярная депрессия.Это особенно важно при индукции в наркоз, когда эпизоды гипотензии могут быть решающими. Также способность опиоидов подавлять гемодинамический ответ на ларингоскопию и интубацию трахеи является важным преимуществом. Хотя кардиоваскулярная стабильность может быть менее явной в течение операции; особенно периоды стернотомии и рассечения луковицы аорты могут быть связаны со значительной гипертензией и тахикардией, ответственность за которые не всегда несет увеличение дозы опиоидов.
Возможна дифференцировка среди опиоидов по их влиянию на гемодинамику во время операции.Один из эксперементов установил, что фентанил и суфентанил обеспечивают схожую гемодинамическую стабильность, альфентанил же вызывает нарушение гемодинамики и ишемию миокарда (Miller et al.,1988).Альфентанил может быть менее эффективным в подавлении симпатических рефлексов и гемодинамических ответов, чем фентанил или суфентанил (Swenzen et al.,1988/. Howie (1985) обнаружил небольшое различие между фентаниловой и суфентаниловой анестезией у пациентов во время элективной операции на коронарных артериях,хотя общее периферическое сопротивление было значительно ниже в суфентаниловой группе. У пациентов во время операции на клапанах все три опиоида обеспечивали удовлетворительную анестезию (Bovill et al.,1984).
Дискуссия о выборе лучшего анестетика всё ещё продолжается,по крайней мере в кардиохирургии. Два последних исследования включавших проведение более 2000 анестезий ингаляционными препаратами или фентанилом или суфентанилом привели к заключению,что выбор анестезиологической техники незначительно влияет на выход после операций на коронарных артериях ( Slogoff and Keats,1989;Tuman et al.,1989).
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ У ДЕТЕЙ.
Высокодозная опиоидная анестезия обеспечивает хороший эффект при кардиооперациях у детей (Hickey and Hansen,1984; Robinson and Gregory,1981). Способность высоких доз фентанила и суфентанила изменять патологический стресс-ответ на операцию была признана значительным преимуществом этой техники, особенно у новорожденных (Anand et al.,1987). У старших детей в возрасте от 4 до 12 лет суфентанил,введеный болюсом в дозе более 20 мкг/кг не обеспечивает необходимой анестезии (Moore et al.,1985). Мой личный опыт показывает, что суфентанил подаваемый длительной инфузией в дозе 0,05-0,1 мкг/кг в мин. создаёт удовлетворительную анестезию у таких детей.
ОПИОИДНАЯ "АНЕСТЕЗИЯ" ?
В то время как опиоиды используются в качестве основного средства анестезии, например, в кардиохирургии, продолжается дискуссия по вопросу способны ли опиоиды создавать истинно адекватную анестезию.Некоторые убеждены, что опиоиды не могут создать бессознательное состояние у больного или амнезию (Wong,1983), и, в соответствие с определением анестезии,предложенным Prys-Roberts (1987),они не являются анестетиками.
Этот скептицизм увеличивался благодаря отдельным сообщениям о сохранении сознания у пациентов, получавших большие дозы фентанила при кардиооперациях (Mummaneni et al.,1980; Mark and Greenberg,1983). Необходимо указать, что случаи сохранения сознания имелись не только у получавших опиоидные анестетики.Имеется множество сообщений о сохранении сознания во время явно адекватной общей анестезии (Mainzer,1979; Jones and Konieczko,1986). Основываясь на своём более чем десятилетнем опыте, этот автор утверждает, что опиоиды в соответствуюшей дозировке явлвются анестетиками. У меня никогда не было затруднений с созданием бессознательного состояния у пациентов, и пациенты редко отвечали гемодинамически или соматически на ларингоск5опию или интубацию трахеи. И в соответствие с Prys-Robert''овским определением анестезии опиоиды - анестетики.
Основываясь на морфине, хотя он и является наименее эффективным анестетиком среди опиоидов, установили ,что опиоиды вызывают изменения на ЭЭГ, характеризуемые медленными, синхронизируемыми дельта-волнами и фактическим отсутсвием частот больше 8-10 Гц (Sebel et al.,1981; Bovill et al.,1982; Smith et al.,1984; Smith et al.,1985). Эти изменения, отражающие общую корковую депрессию, т.e. анестезию (Rampil et al.,1980), похожи на возникающие при операционной анестезии при использовании традиционных анестетических препаратов.
Увеличение частотной энергии на ЭЭГ во время альфентаниловой анестезии может быть индикатором тайно или явно неадекватной глубины наркоза (Stanski et al.,1987). При апериодическом анализе ЭЭГ чаще, чем при спектральном выявляются такие признаки, как накопление энергии до 3 Гц (СР 3) ,что является наиболее чувствительным индикатором легкого уровня опиоидной анестезии (Smith et al.,1985). Ингаляционные препараты и внутривенные барбитураты (тиопентон и метокситон) влияют на ствол мозга,как корковая часть слухового вызванного ответа отражается в распространенной депресси ЦНС (Jones and Konieczko,1986). В противоположность им фентанил вместе с этомидатом, альтезин и закись азота не влияют на ствол мозга, хотя вызывают истощение кортикальных волн на слуховой ответ, доказывающее, что фентанил вызывает корковую депрессию.
Точный механизм вызывания корковой депрессии опиоидами не известен. Закономерно предположить, что вовлечение некоторым образом опиоидных рецепторов можно обратить соответствующими дозами налоксона (Murphy and Hug,1983). Stone и DiFazio (1988) предположили, что анестетический эффект очень высоких концентраций опиоидов может вызвать мембранный эффект в дополнение к рецепторному взаимодействию. Их заключение было основано на схожести между вычисленной концентрацией содержания различных опиоидов в липидах мозга, связанной с 50% уменьшением максимальной спектральной частоты ЭЭГ у людей, и 50% унижением МАК у животных. Dodson и Miller (1985) предположили нерецепторный механизм, наблюдая отсутствие правильного рефлекса при увеличении лейкинэнкефалина у амфибий. У крыс при анестзии (отсутсвие ответа на перелом бедра) лофентанилом (высоко действенным аналогом фентанила) отмечен захват только 25% рецепторов (Stenly et al.,1983).
При создании хорошей анальгезии и бессознательного состояния высокими дозами опиоидов богатый клинический и эксперементальный опыт показывают, что такая анестезия отличается от создаваемой классическими анестетиками. Кривая зависимости анестезии от дозы для опиоидов не линейная, однако достигает плато при определенной плазменной концентрации. Одно измерение способности препарата действовать в качестве анестетика является ступенью по снижению МАК летучих анестетиков. В серии эксперементов, поведенных группой под руководством Hug,Atlаnta, GA, было продемонстрировано, что для морфина, фентанила, суфентанила и альфентанила существует предел их способности уменьшать МАК энфлюрана у собак (Murphy and Hug,1982; Hall et al.,1987). Их предельный эффект находился в пределах 65-70% уменьшения для каждого из препаратов. Морфин уменьшает МАК галотана на 84% у крыс (Lake et al.,1985). В противоположность, смешанные агонист-антагонисты налбуфин и буторфанол были способны уменьшить МАК энфлюрана на 8% и 11% соответственно (Murphy and Hug,1982). В крысиной модели максимальное уменьшение МАК галотана налбуфином составило 20% (DiFazio et al.,1981).
Cмешанные агонист-антагонисты мало эффективны как анестетики у людей. Буторфанол 0,3 mg/kg (эквивалентно 1,5-2mg/kg морфина) не влияет на сознание пациентов /Moldenhauer et al.,1981/. У пациентов с поражением коронарных артерий или клапанов сердца налбуфин в дозе 2 mg/kg не создает анестезию /Lake et al.,1982/. Различие между мю-агонистами и смешанными агонист-антагонистами заключается в антагонистическом потенциале последней группы. Такие препараты, как налбуфин и буторфанол являются первично агонистами каппа-рецепторов и антагонистами мю-рецепторов. Селективные агонисты каппа-рецепторов уменьшают МАК галотана примерно на 70% /Althaus et al.,1987,1988/.
Hecker et al./1983/ сообщили, что суфентанил снижает МАК галотана примерно на 90% у крыс с появлением плато на кривой дозозависимости при дозе 0,11 мкг/кг.мин . Это значительно отличается от результатов Hall et al. /1987/ по максимальному уменьшению МАК энфлюрана у собак /70%/, несмотря на то, что доза суфентанила в 10 раз превышала использованную Hecker et al.Не похоже,чтобы такое различие было связано с использованием разных ингаляционных анестетиков в этих двух исследованиях. Возможным объяснением является различие в реакциях между собаками и крысами.
Имеется замечательное сходство между плазмеными концентрациями опиоидов,связанными с максимальным уменьшением МАК у собак и имеющими максимальную анестетическую эффективность у собак и людей. Плато в уменьшении МАК энфлюрана у собак появляется при концентрации фентанила около 30 нг/мл /Murphy and Hug, 1982/. Сходные концентрации фентанила приводят к максимальной супрессии гемодинамики и соматического ответа при купировании хвоста у собак /Arndt et al.,1984/. У больных, проходящих кардиооперации, концентрации фентанила более 20 нг/мл вызывают небольшое дальнейшее угнетение гемодинамического ответа на стернотомию и рассечение аорты /Sprigge et al.,1982; Wyands et al.,1984/.
ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.
Исходя из указанного обсуждения очевидно, что попытки провести анестезию одними только высокими дозами опиоидов часто оказывались несостоятельными. И в обычной клинической практике они редко используются таким образом. Большинство пациентов получают премедикацию перед операцией. Препараты для премедикации уменьшают МАК ингаляционных анестетиков и значительно способствуют анестетическим и гемодинамическим эффектам опиоидов /Hug et al.,1988; Thompson et al.,1988/.
У молодых пациентов с заболеванием коронарных артерий во время кардиоопераций часто проявляется гипердинамический тип кровообращения при стернотомии и рассечении луковицы аорты. Попытки контроля с помощью увеличения доз опиоидов часто не были успешными, как объяснялось ранее. В таких ситуациях необходимо разумное использование летучих препаратов. Использование небольших доз энфлюрана или изофлюрана в комбинации с фентанилом или суфентанилом даёт хорошую анестезию со стабильной гемодинамикой /Heikkila et al.,1987; Vermeyen et al.,1989/. С помощью данной методики можно не только уменьшить общую дозу опиоидов, но и уменьшить период искусственной вентиляции лёгких в послеоперационном периоде.
Комбинация фентанила и пропофола также иссоедовалась в кардиоанестезиологии /Vermeyen et al.,1987; Russel et al.,1989/.В связи с гипотензивным эффектом пропофола необходима осторожность при использовании этой техники, она требует дальнейшего изучения. Очевидно, что ета комбинация может иметь вредные кардиоваскулярные эффекты /Lepage et al.,1988/.
Бензодиазепины часто используются для поддержки опиоидной анестезии. Диазепам в комбинации с фентанилом вызывает снижение сердечного выброса и системного сосудистого сопротивления /Stanley and Webster,1978/. Анестезия комбинацией суфентанил, мидазолам и закись азота во время кардиоопераций притупляет гемодинамическую реакцию на болевую стимуляцию,но приводит к значительной гипотензии у некоторых пациентов в безболевой период /Windsor et al.,1988/. Ни фентанил, ни диазепам в отдельности не создают значимой гипотензии. На изолированом препарате крысиного сердца и фентанил и диазепам в дозах, в 400 раз превышающих используемые в клинике, вызывают негативный инотропный эффект, но в комбинации они создают избыточный отрицаетльный инотропный эффект, но не слишком /Reeves et al.,1984/. Изменения, наблюдаемые у больных возникают в связи со снижением плазменной концентрации катехоламинов /Tomicheck et al.,1983/. Комбинация суфентанила с мидазоламом и кетамином создаёт гемодинамическую стабильность у кардиохирургических больных /Raza et al.,1989/.Возможно, кетамин нейтрализует периферические сосудистые эффекты двух других препаратов.
Комбинация закиси азота и высоких доз опиоидов может оказывать неблагоприятное гемодинамическое и миокардиальное влияние. У больных с левожелудочковой недостаточностью во время операции на коронарных артериях, у которых для анестезии применялись фентанил в дозе 50 мкг/кг и 50% закись азота, происходило значительное увеличение сердечного индекса и системного сосудистого сопротивления,но артериальное давление не изменялось. Такие изменения не отмечались у больных с хорошей функцией желудочка /Moffitt et al.,1984/.
Изучение препарата изолированной папиллярной мышцы доказало, что отрицательный инотропные эффекты закиси азота и фентанила были избыточными /Motomura et al.,1984/. Очевидно, что добавление закиси азота к фентаниловой или суфентаниловой анестезии может вызвать региональную миокардиальную дисфункцию у собак со стенозом коронарных артерий /Philbin et al.,1985/. При отсутствии коронарного стеноза региональная миокардиальная дисфункция не возникает независимо используется или нет закись азота. Чаще критический стеноз возникает в левой передней нисходящей артерии /ЛПНА/, и введение закиси азота вызывает быструю и значительную дисфункицию, заключающуюся в постсистолическом укорочении, в зоне повреждения ЛПНА. Это,естественно, усилило сомнения о разумности комбинирования закиси азота и опиоидов у больных с поражением коронарных артерий. Хотя некоторые исследователи не нашли явной региональной дисфункции или ишемии миокарда при добавлении 66% закиси азота в газовую смесь больных с фентаниловой анестезией /Cahalan et al.,1987/.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В НЕКАРДИАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ.
Внутривенные опиоиды, одни или в комбинации с другими препаратами, всё шире используются на несердечных операциях.Опиоиды популярны в нейроанестезиологии, т.к. они не влияют на реакцию мозговых сосудов на СО2. Они также минимально изменяют церебральный кровоток и внутричерепное давление у больных на искусственной вентиляции легких. Суфентанил стал таким популярным /McKay et al.,1984; Shupak et al.,1985/ частично из-за его благоприятного гемодинамического профиля и более низкой, чем у фентанила вероятности развития послеоперационной депрессии дыхания /Clark et al.,1987/. Альфентанил в комбинации с дроперидолом применялся для нейролептаналгезии у пациентов во время декомпрессионной краниотомии /Welling and Donegan,1989/. Альфентанил был выбран в связи с более быстрым началом и короткой продолжительностью действия. Он использовался инфузионно в дозе 1.0-1.5 мкг/кг/мин с поддержкой болюсами альфентанила и дроперидола.
ИНФУЗИОННЫЕ РЕЖИМЫ.
Не все из существующих опиоидов подходят для использования в общей внутривенной анестезии. Идеальный препарат для этой цели должен иметь быстрое начало действия, короткое время полужизни и большую терапевтическую широту. Быстрое начало действия, т.е. минимальный интервал между изменением плазменных концентраций и наступлением желаемого эффекта, позволяет проводить эффективный контроль в период изменения стимуляции, не опасаясь передозировки. Препарат, подходящий для внутривенной анестезии, должен быстро выводиться из организма, изменения его плазменной концентрации, как требует клиническая ситуация,могли бы быть быстро достигнуты и пробуждение возникало вслед за прекращением инфузии. Препарат должен подвергаться биотрансформации до неактивных метаболитов, которые не будут накапливаться и вызывать побочный токсический эффект и/или задержку пробуждения.
Фентанил имеет большое время полужизни и не должен был бы подходить для длительных инфузий. Однако, имеется множество сообщений об инфузии фентанила в комбинации с закисью азота при различных хирургических процедурах от поверхностных операций до операций на позвоночнике. При поверхностных операциях фентанил в начальной дозе 5 мкг/кг и последующей постоянной инфузией в дозе 3 мкг/кг/час создает адекватную анестезию /Andrews et al.,1982/. Этот режим привел к концентрации фентанила в плазме 3-5 нг/мл. Более высокие концентрации / 4-8 нг/мл / потребовались для основной гемодинамической стабилизации у больных при абдоминальных операциях анестезией фентанилом и закисью азота /McQuay et al.,1979/. Фентаниловая концентрация 2-3 нг/мл создает адекватную анестезию в присутствии 70% закиси азота при малых хирургических процедурах /White et al.,1983/. Инфузия фентанила 0,6-3 мкг/кг/час в комбинации с закисью азота успешно используется при спинальных операциях, способствует плавному пробуждению без введения опиоидных антагонистов / Pathak et al.,1983/.
Благодаря своей фармакокинетике и фармакодинамике альфентанил является наиболее подходящим опиоидом для назначения его в длительных инфузиях. Время полужизни альфентанила примерно 90 мин. (Bovill et al.,1982; Bower and Hull,1982) в отличие от 185-225 мин. фентанила (McClain and Hug, 1980; Bower and Hull,
1982). Быстрое выведение альфентанила происходит из-за очень малого основного растворяющего объема ( 27л в сравнение с 335 л для фентанила). Начальный растворяющий объем также меньше, чем у фентанила. В связи с различием в растворении и выведении уменьшение плазменных концентраций до субтерапевтического уровня будет происходить быстрее у альфентанила, чем у фентанила.
Это отражается в более быстром пробуждении.
Все опиоиды, кроме альфентанила, являются щелочными препаратами и имеют pK больше 7,4. pK альфентанила (6,5) приводит к тому, что 89% свободных молекул препарата находятся в плазме в неионизированном состоянии. Это вместе с умеренной липидной растворимостью приводит к быстрому возникновению равновесия между плазменной и мозговой концентрацией и, как следствие, быстрому началу действия. Полупериод наступления плазменно-мозгового равновесия, оцениваемый по ЭЭГ, составляет 1,1 мин. для альфентанила и 6,4 мин. для фентанила (Scott et al.,1985). Эти свойства - быстрое начало действия и короткий полупериод выведения - позволяют анестезиологу титровать плазменную концентрацию по желаемому эффекту.
Фармакодинамика альфентанила, т.е. отношение между плазменной концентрацией и эффектом, изменяется в связи с интенсивностью стимуляции во время анестезии и операции. Это было определено при различных хирургических процедурах и в разных возрастных группах (Ausems et al.,1986; Lemmens et al.,1988). Альфентенил давался в инфузиях различной концентрации с 70% закисью азота. Измерялись плазменные концентрации с частотными интервалами и записывались реакции пациентов на периоперационные стимулы. С использованием логической регрессии были определены кривые зависимости между плазменной концентрацией и вероятностью отсутствия реакции. Каждая кривая определяется двумя параметрами - склон и Cp50 ( концентрация альфентанила в плазме, при которой вероятность отсутствия реакции составляет 50%). Cp50% для отдельных этапов операций и оперативных вмешательств в трех разделах хирургии представлены в данной таблице.
Значения Сp50 ( концентрация альфентанила в плазме, при которой вероятность отсутствия реакции составляет 50%) при различных этапах и
типах операций.
ЭТАПЫ Cp50 ng/ml 95% доверительные пределы
Отдельные этапы Интубация Разрез кожи Зашивание кожи Вентиляция * 475
279
150
223 418 - 532
238 - 320
103 - 196
197 - 249
Оперативные вмешательства в ниж отделе брюш полости в верх отделе брюш пол торакальные операции 309
412
270 284 - 334
319 - 505
230 - 310
* - в отсутствие N2O
При торакальных операциях значения Cp50 были сходны у молодых
(< 55 лет) и пожилых (>55 лет) пациентов, хотя необходимая доза
альфентанила у пожилых была меньше (Lemmens et al.,1988). Т.е.,
фармакодинамика альфентанила не зависит от возраста. Возраст
влияет на его фармакокинетику (Maitre et al.,1987).
Есть два подхода к назначению альфентаниловых инфузий при внутривенной анестезии - фиксированная дозировка и изменяющаяся. Общая техника использования фиксированной дозировки включает насыщающую дозу 50-100 мкг/кг с последующей инфузией 0,5-1,5 мкг/кг/мин (van Leeuwen et al.,1984). Насыщающая доза может даваться как болюсом, так и быстрой инфузией. Недостатком однократной большой насыщающей дозы является относительно высокая склонность к брадикардии, гипотензии и мышечной ригидности. Этого можно избежать, давая насыщающую дозу быстрой инфузией. А схемой, прекрасно работающей на практике и легкой для запоминания является введение альфентанила 10 мкг/кг за 10 мин. с последующей инфузией 1 мкг/кг/мин. Такая инфузия в комбинации с 60-70% закисью азота может быть адекватной для поверхностных операций, но не для интраабдоминальных. Для такого типа операций ноебходимо увеличение дозы до 0,5-1 мг.
Альтернативным подходом будет использование инфузии изменяющимися дозами, где обязательна поддержка увеличенными болюсными дозами. Это более похоже на использование ингаляционных анестетиков, чем то, как анестезиолог пытается плазменную концентрацию альфентанила по реакции пациента на вредную стимуляцию операции и других процедур. При использовании этой техники дозы будут варьировать от 0,4 до 2,5 мкг/кг/мин. (Ausems et al.,1983). При использовании техники изменяющимися дозами важно не только увеличивать инфузионную дозу, когда пациент реагирует на на вредную стимуляцию, но возможно даже более важно уменьшать дозу, когда нет реакции на стимуляцию в течение 10-15 мин., чтобы избежать нежелательного накопления альфентанила и пролонгированного пробуждения. Независимо, какой вид инфузии используется (с фиксированной дозировкой или изменяющейся), важно прекратить инфузию за 15-20 мин. до предполагаемого конца операции, что позволит быстро восстановить сознание и удовлетворительную спонтанную вентиляцию.
Использование инфузии альфентанила, контролируемой компьютером является "очищенной" инфузионной техникой (Ausems et al.,1985; Lemmens et al.,1988). Компьютерная программа работает с известными фармакокинетическими данными, и вместо регулировки инфузионой скорости анестезия регулируется на основании требуемой плазменной концентрации альфентанила. Точность требуемой концентрации вполне приемлема и значительно улучшается, когда данные получены из популяции кинетиков ( Maitre et al.,1988).
С появлением таких быстро и короткодействующих препаратов как альфентанил и пропофол, вероятным появлением в ближайшем будущем истинных короткодействующих недеполяризующих миорелаксантов, прогрессивным развитием инфузионной насосной техники применение общей внутривенной анестезии определенно расширяется. Но нельзя забывать, что если препарат введен внутривенно, элиминация его зависит от метаболических путей. При использовании опиоидов всегда надо помнить о возможной задержке респираторной депрессии.
ПРОБЛЕМЫ ОПИОИДНОЙ АНЕСТЕЗИИ.
ДЫХАТЕЛЬНАЯ ДЕПРЕССИЯ.
Дыхательная депрессия является фармакологическим эффектом всех опиоидов - чистых мю-агонистов. В большинстве случаев это нежелательный и потенциально опасный побочный эффект. В других же ситуациях, например, потребность в проведении искусственной вентиляции легких, угнетение дыхания рассматривается как желательная способность этих препаратов. Сейчас большинство согласно, что дыхательная депрессия возникает в результате активации низкоаффиновых мю2-рецепторов, т.к. высокоаффиновые мю1-рецепторы вовлечены в аналгезию ( Pasternak and Wood, 1986). Чистые агонисты каппа-рецепторов могут имеют небольшое влияние или совершенно не влиять на дыхание. Фармакологический отбор аналгезии и дыхательной депрессии позволяет предположить,что развитие в будущем чистых агонистх мю1-рецепторов приведети к тому, что они будут потенцировать аналгезию без респираторной депрессии. В связи с цетральным влиянием опиоидов на гастроинтестинальные функции, возможность физической зависимости при изолированном воздействии на мю2-рецепторы (Pasternak,
1988), чистые мю1-агонисты должны иметь более значимое клиническое и социальное преимущество перед другими сходными препаратами.
В дополнение к задержке углекислого газа нарушение дыхательных движений, вызываемое опиоидами, может привести к гипоксии у больных. ЦНС не имеет внутренних механизмов выявления и ответа на гипоксию, но защищается рефлекторной стимуляцией, которая исходит от периферических хеморецепторов аорты и каротидных телец ( McQueen, 1983). Реакция периферических хеморецепторов на гипоксию в большинстве случаев полностью блокируется летучими анестетическими препаратами ( Knill and Gelb, 1978). Хотя реакция на опиоиды менее значима, они вызывают депрессию гипоксического влияния на вентиляцию ( Weil et al.,1975), тем самым подвергают опасности пациента. Это может быть настоящей проблемой для для больных, у которых нарушены иннервация и васкуляризация аорты и каротидных тел, например, вследствие каротидной эндартерэктомии. В этой ситуации возможно значительное увеличение чувствительности к депрессивному влиянию на дыхание опиоидов (Lee et al.,1981).
Имеется множество сообщений об отсроченных жизнеопасных дыхательных депрессиях, возникших в результате использования во время операций опиоидов, включая фентанил ( Becker et al.,1976; Adams and Pybus,1978), и альфентанил ( Lamarche et al.,1984; Sebel et al.,1984). В случаях с альфентанилом, он использовался в виде длительной инфузии во время операции. Было выдвинуто множество объяснений для такого отсроченного эффекта.
Анестезия и операция могут изменить фармакокинетику и фармакодинамику препаратов, используемых интраоперационно, поэтому реакции, наблюдаемые в послеоперативном периоде, могут отличаться от полученных у волонтеров или неоперируемых субъектов. Гипокапническая гипервентиляция с РаСО2=2,2-3,7 кПа значительно уменьшает клиренс фентанила ( Cartwright et al.,1983). Такой уровень гипокапнии может возникнуть во время нейрохирургических операций. При использовании длительной инфузии для введения препаратов, как часто происходит при применении альфентанила, уменьшение плазменной концентрации после остановки инфузиии происходит медленнее по сравнению с однократным болюсным введением. В обоих случаях начальное уменьшение концентрации происходит из-за перераспределения препарата из крови в ткани. Перераспределение при длительной инфузии менее значительно, т.к. ткани в этом случае частично насыщены. Действительно, если инфузия продолжалась до наступления равновесия между плазмой и тканями, то фаза распределения будет отсутствовать, и плазменная концентрация будет снижаться только за счет гораздо более медленного метаболизма и выведения препарата.
Стимуляция, и особенно боль, является эффективной в предотвращении депрессивных свойств опиоидов. Пациенты, получавшие опиоиды во время операций, могли удовлетворительно дышать в конце анестезии, когда воспринимали наружные стимулы ( удаление эндотрахеальной трубки, перекладывание на кровать), но могли снова впадать в дыхательную депрессию некоторое время спустя, когда эти стимулы переставали действовать. Отсутствие наружной стимуляции, хорошая аналгезия, остаточное действие других депрессирующих препаратов часто приводят к засыпанию больного. Сон вызывает смещение кривой реакции на СО2 вправо ( Belville et al.,1959; Phillipson,1978). Опиоиды и сон, действуя совместно, приводят к нарушению дыхательного контроля ( Catley et al.,1985).
Двухфазная депрессия дыхания приписывалась вторичному увеличению плазменной концентрации фентанила во время его элиминационной фазы ( McQuay et al.,1979; Stoeckel et al.,1982). Сходное вторичное увеличение плазменной концентрации наблюдалось при использовании других опиоидов, включая альфентанил. Одним возможным объяснением этого феномена является энтерогепатическая рециркуляция с секвестрацией препарата в желудке и постепенным всасываением его в тонком кишечнике (Stoeckel et al.,1979). В связи с разделением фентанила в желудочном соке из-за разницы между желудочным рН и рК фентанила (8.4) около 16% введенной дозы может накапливаться в желудке. При небольшом среднем объеме желудочного сока (25-100 мл) количество фентанила, полностью поступящее в тонкий кишечник для реабсорбции будет незначительным. Более того, в связи с его высоким печеночным метаболизмом при первом прохождении немного реабсорбированного фентанила достигнет системного кровотока. Полное применение фентанила через назогастральный зонд приводило в большинстве случаев к неопределяемой плазменной концентрации (Lehmann et al.,1982).
Состояние ионного перехода в желудке более благоприятно для альфентанила, у которого рК-6,5 в сравнение с 8,4 у фентанила. Более того, только альфентанил обладает средней печеночной экстракцией, так что возможно применение более высоких пропорций всасываемого препарата для достижения системной циркуляции. У животных менее 3% общей дозы препарата находилось в желудке, поэтому энтерогепатическая рециркуляция не будет содействовать значительному изменению его концентрации.
Наиболее подходящим объяснением является то, что вторичные пики это результат выхода препарата из тканевых хранилищ, в частности, мышц, т. к. кровоток в этих тканях возрастает в конце операций. Запасание фентанила в мышцах очень большое ( McClain and Hug, 1980). В связи с низкой жировой растворимостью и малым объёмом распространения мышечное запасание альфентанила должно быть значительно меньшим, и клинически значимое возрастание концентрации в плазме из-за перераспределения из мышечных хранилищ является менее вероятным.
В дополнение к основным препаратам их метаболиты в некоторых случаях могут способствовать возникновению дыхательной депрессии. Метаболит морфин-6-глюкуронид появляется в значительных количествах после введения морфина. Концентрация морфин-6-глюкуронида превышает концентрацию морфина через 30 мин. после внутривенного введения (Osborne et al.,1990). Этот метаболит фармакологически активен у людей и может отвечать за значительную часть эффектов парентерально вводимого морфина ( Hand et al.,1987). Морфин-6-глюкуронид является гораздо более существенным дыхательным депрессантом, чем свободный морфин (Pelligrino et al.,1989). Даже если допустить его медленное проникновение в мозг, 50% и более респираторных депрессий, наблюдаемых в первый час после введения морфина возникают из-за его метаболита, и его способствование впоследствие будет возрастать во времени (Pelligrino et al.,1989). Это значительно способствует интоксикации морфином у пациетов с почечными заболеваниями ( Osborne et al.,1986). Ни фентанил ни альфентанил не имеют фармакологических метаболитов.
Один из метаболитов суфентанила (десметил-суфентанил) имеет фармакологическую активность равную 1/10 активности суфентанила (Weldron et al.,1985). Этот метаболит, таким образом, соответсвует фентанилу. Его роль в фармакологических эффектах суфентанила ещё предстоит объяснить.
БОРЬБА С УГНЕТЕНИЕМ ДЫХАНИЯ.
Налоксон, чистый опиоидный антагонист, является наиболее часто выбираемым препаратом для борьбы с опиоидным угнетением дыхания. Однако его эффекты не ограничены воздействием на респираторную депрессию, он также снимает и анальгезию. Иногда, особенно если использовались большие дозы опиоидов, это может привести к нежелательным гемодинамическим изменениям, включая тахикардию, гипертензию, сердечную аритмию и отёк легких ( Flacke et al.,1977; Michaelis and Hickey,1974; Azar and Turndorf,1979). Сообщалось о внезапных смертях после введения больших доз налоксона ( Andree,1980). Антагонизм морфина к налоксону у собак был связан с увеличением на 60% коронарного кровотока и потреблением кислорода миокардом (Patschke et al.,1977). Такие изменения потенциально опасны у больных с поражением коронарных артерий. Возникают они в связи с выбросом катехоламинов и симпатической сверхактивностью в ответ на резкое прекращение анальгезии (Azar et al.,1981). Преобладание рефлексов с барорецепторов при применении налоксона может способствовать таким изменениям, когда возникает усиленный гемодинамический ответ вследствие стимуляции (Montastruc. et al.,1981). К счастью, не всегда применение налоксона имеет такие нежелательные последствия. Последнее исследование показывает, что увеличение кровяного давления и плазменных катехоламинов можно уменьшить, если создать перед введением налоксона нормо- или гипокапнию ( Mills et al.,1988).
В связи с тем, что время действия налоксона короче, чем у большинства опиоидов, шанс повторения дыхательной депрессии после однократного налоксона введения реален. Этого можно избежать, если вводить его длительной инфузией. Альтернативой может быть другой антогонист с более длительным периодом действия. Были созданы синтетические аналоги налоксона - налтрексон и налмефен. Налмефен имеет время полувыведения 8,5 часов в сравнение с 1,5-2,5 часами налоксона, и его действие продолжается дольше, чем у большинства опиоидов, введенных даже в больших доза ( Gal and DiFazio,1986).
Альтернативой к использованию чистых антагонистов для снятия действия опиоидов является использование смешанных агонист-антагонистов. Наиболее часто используемым в этом классе препаратов является налбуфин. Его время полувыведения составляет 3,5 часа, что сходно с морфином и фентанилом. В отличие от буторфанола и пентазоцина он вызывает небольшую нежелательную психическую реакцию и незначительные гемодинамические изменения. Буторфанол имеет малую антагонистическую активность у людей. Дополнительным потенциальным преимуществом налбуфина в сравнение с налоксоном является то, что он имеет анальгетические свойства, поэтому гемодинамические последствия снятия анальгезии при применении налоксона будут отсутствовать. Клинические исследования показали, что нфлбуфин в дозе более 2 мг/кг является эффективным антагонистом угнетения дыхания, вызванного опиоидами (Ramsey et al.,1985; Jaffe et al.,1988). Однако его использование сопровождается множеством побочных эффектов, включая тошноту, гипертензию, тахикардию и загруженность. Большие дозы приводят к антагонизму к анальгезии, поэтому пациенты жалуются на боль ( Jaffe et al.,1988). Но при тщательном подборе дозировки медленным её наращиванием можно добиться удовлетворительного снятия дыхательной депрессии без появления боли и гемодинамических побочных эффектов.
МЫШЕЧНАЯ РИГИДНОСТЬ.
Мышечная ригидность это часто возникающий феномен, связанный с применением опиоидов. Возникновении ригидности грудных и брюшных мышц является серьёзным препятствием для вентиляции, и может достигать такой степени, что ручная вентиляция становится невозможной без введения миорелаксантов ( Scamman,1983). Наиболее часто это состояние встречается при введении опиоидов во время индукции в наркоз, например, во время высокодозной анестезии при кардиооперациях, и может проявлять себя в любое время, включая послеоперационный период. Склонность к ригидности, препятствующей вентиляции, у больных, которым альфентанил вводился ускорено, варьирует от 50% до 75% ( Nauta et al.,1982). Имеется несколько сообщений об отсроченной постоперационной ригидности, возникшей через несколько часов после конца операции, проведенной под высокодозной опиоидной анестезией ( Christian et al.,1983; Goldberg et al.,1985). Мышечная ригидность была снята внутривенным введением налоксона. Опиоидная мышечная ригидность полностью снимается нейромышечными блокаторами ( Hill et al.,1981). Она так же ослабляется сопутствующим введением барбитуратов или бензодиазепинов ( Blasco et al.,1986; Sanford et al.,1988). А закись азота может как усиливать, так и ослаблять опиоидную мышечную ригидность ( Sokoll et al.,1972).
Точный механизм опиоидной ригидности ещё предстоит объяснить. Опиоиды стимулируют активность инспираторных нейронов у кошек ( Tabatabai et al.,1989). Постоянная нарастающая эфферентная импульсация к дыхательной мускулатуре приводит к удлиненному вдоху. Однако, это только частичное объяснение. Электромиографические исследования на людях, получавших альфентанил в дозе 175 мкг/кг во время индукции в анестезию, подтвердили сходное возникновение ригидности во всех изучавшихся группах мышц ( Benthuysen et al.,1986). Вовлекались не только межреберные и брюшные мышцы, но и флексоры предплечья и икроножные. То, что механизм такой ригидности имеет скореецентральное, чем периферическое происхождение наглядно демонстрирует следующий эксперемент. На плечо накладывался пневматический турникет, и в нем создавалось давление 300 мм рт. ст., чем блокировался доступ для фентанила и миорелаксантов в эту конечность. Однако, ригидность в изолированной руке наблюдалась у всех пациентов, получавших альфентанил, и проходила, когда ригидность в остальном теле снималась миорелаксантами. Другим доказательством центрального механизма является наблюдение усиления ригидности при слуховой или тактильной стимуляции. Также имеется различие на ЭМГ, измеряемой в усиленном спектральном анализе, между волевым противодействием и опиоидной мышечной ригидностью ( Prutow et al.,1988).
Мышечная ригидность является, вероятно, проявлением кататонического состояния, основного свойства опиоидов , которе можно отнести к противодействию между опиоидами и дофаминэргической системой, заключающемся в подавлении выброса дофамина в полосатом ядре. Действительно, каталепсия, наблюдавшаяся у крыс, получавших большие дозы морфина, описывалась как аналог паркинсонизма ( Kuschinsky and Hornykiewicz, 1972). Кататонические движения конечностей часто наблюдались у пациентов, получавших высокие дозы опиоидов. Некоторые исследования показывают, что ригидность создается мю-рецепторами, локализованными в интернейронах ( наиболее вероятно ГАБАэргических) в хвостатом ядре ( Havemann and Kuschinsky,1981). Наиболее вероятно, что это мю2-рецепторы вместе с дельта-рецепторами, которые вовлечены в допаминовый оборот ( Wood and Pasternak,1983). Способность предоперационного применения амантадина ( препарата, стимулирующего выход допамина в базальном ганглии) предоотвращать возникновение мышечной ригид-
ности у пациентов, получающих большие дозы фентанила, основывается на сходстве между этим эффектом опиоидов и паркинсонизмом ( Silbert and Vacanti,1987).
КОНВУЛЬСИИ.
В литературе имеется несколько сообщений, описывающих припадки, связанные с применением фентанила ( Rao et al.,1982), суфентанила ( Brian and Seifen,1987; Molbegott et al.,1987) и альфентанила ( Strong and Matson,1989). У животных опиоиды вызывают конвульсии обычно в дозах, рассматриваемых как избыточные при использовании у людей. К сожалению, в немногих сообщенных случаях записывалась ЭЭГ во время припадков, и даже в этих случаях не фиксировалась пароксизмальная электроэнцефалическая активность. При проведении более 1500 высокодозных опиоидных анестезий под продолжительным ЭЭГ мониторингом мы никогда не видели клинических или ЭЭГ доказательств пароксизмальной активности ( Sebel and Bovill,1983). Smith et al. (1989) детально проанализировали записи ЭЭГ 127 пациентов, которым проводилась анестезия большими дозами опиоидов. Они не нашли доказательств припадков и сделали заключение, что нет доказательств, подтверждающих существование припадков, индуцированных опиоидами в клинической практике. Наиболее вероятно, что движения, наблюдаемые как рефлекторная миоклоническая активность, часто видимые во время индукции в анестезию опиоидами, связаны с мышечной ригидностью.

* * * * * * * * * * * * * *
О П И О И Д Н А Я А Н Е С Т Е З И Я.
J.G.BOVILL.
ВВЕДЕНИЕ.
Опиоиды широко применяются как для индукции,так и для проведения общей анестезии.В этом случае они используются в ка-
честве анальгетического компонента анестезии, уменьшая минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) ингаляционных анестетиков,тем самым снижая используемые концентрации этих веществ.В прошлые годы внутривенно вводимые опиоиды (самостоятельно или в сочетании с гипнотиками) прогрессивно использовались для проведения анестезий.Термин "общая внутривенная анестезия" часто используется при описании этой техники.Благодаря появлению кардиальной анестезии опиоиды стали часто комбинировать с закисью азота или низкими концентрациями ингаляционных препаратов (например, энфлюран).В целях этой главы я буду использовать термин "опиоидная анестезия" , чтобы рассмотреть некоторые виды анестезийной техники, в которых опиоиды в средних и высоких дозах имеют большое значение,используясь с другими препаратами или без них.
ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ.
Преимуществами при выборе опиоидной анестезии являются улучшение гемодинамической стабильности,подавление стрессового ответа на операцию, минимальная органная токсичность и отсутствие загрязнения операционного поля. Опиоидная анестезия связана и с некоторыми недостатками, которые у каждого пациента компенсируются определенными достоинствами. Все опиоиды вызывают дозозависимую депрессию дыхания, что затрудняет их использование у пациентов на спонтанном дыхании. Более того, так как эти препараты являются очень медленно выводящимися из организма после окончания внутривенного их введения, риск остановки дыхания существует в течение нескольких часов после операции. Использование высоких доз опиоидов интраоперационно также может привести к возрастанию возможности возникновения тошноты и рвоты в постоперационном периоде.Наконец, опиоидная мышечная ригидность может усилить проблемы не только при введении в наркоз, но и возникнуть через несколько часов после операции.
ИСТОРИЯ И РАЗВИТИЕ.
Широкое использование высоких доз опиоидов анестезиологами в кардиохирургии явилось большим стимулом для введения опиоидной анестезии во внесердечной анестезии. Использование этой техники в кардиохирургии было развито в 60-е годы Ловенштейном и его коллегами (Boston,MA),которые использовали морфин для адаптации к ИВЛ пациентов после операций по поводу поражения клапанов.Это наблюдение привело их к применению морфина в качестве единственного анестетика для таких пациентов в дозе 3 мг/кг (Lowenstein et al.,1969).Скоро стало очевидным,что использование такой дозы у критически больных пациентов является адекватным, у больных же с менее критическим состояниемэто будет серьёзным осложнением.Большинство проблем было связано с неадекватной анестезией (даже при экстремально высоких дозах 8-11 мг/кг ),эпизодами гипотензии,вызванными выбросом гистамина, и увеличением потребности в интра- и постоперационном периоде в переливании крови и кровезаменителей (Lowenstein et al.,1971; Stanley et al.,1973). Попытки решить эти проблемы комбинированием низких доз морфина с другими препаратами (закись азота,галотан или диазепам) были безуспешными в связи со значительной миокардиальной депрессией, уменьшением сердечного выброса и падением артериального давления (Stoelting and Gibbs; Stoelting et al.,1974; Stanley et al.,1976).
В связи вышеуказанными проблемами применения морфина были исследованы и несколько других опиоидов в качестве попытки найти ему альтернативу.Петидин в анестетической дозировке вызывал значительную гипотензию, тахикардию и депрессию миокарда (Stanley and Liu,1977).Гидроморфон,который в 7-10 раз сильнее морфина в виде его гидрогенезированного кетонного деривата и в 8-10 раз в виде жирового раствора морфина,также был исследован.Как и морфин,гидроморфон не даёт достаточно надежной анестезии, ему была необходима поддержка закиси азота или галотана для полного угнетения сознания и подавления симпатического ответа в течение всей операции ( Welti et al.,1984).Об использовании фентанила как единственного анестетика сообщили Stanley и Webster в 1978 году. С этого времени проводится множество исследований этого препарата /а также двух недавно созданных его аналогов суфентанила и альфентанила/ по использованию в кардиохирургии(Bovill et al.,1984;Sebel and Bovill,1987).
Группа фентанила является наиболее надежной и эффективной среди опиоидов для проведения анестезии у пациентов с клапанными клапанными поражениями и при операциях на коронарных артериях.
ВЫБОР ОПИОИДОВ.
Большим преимуществом фентанила и его аналогов для пациентов,подвергающихся кардиооперациям является их минимальная кардиоваскулярная депрессия.Это особенно важно при индукции в наркоз, когда эпизоды гипотензии могут быть решающими. Также способность опиоидов подавлять гемодинамический ответ на ларингоскопию и интубацию трахеи является важным преимуществом. Хотя кардиоваскулярная стабильность может быть менее явной в течение операции; особенно периоды стернотомии и рассечения луковицы аорты могут быть связаны со значительной гипертензией и тахикардией, ответственность за которые не всегда несет увеличение дозы опиоидов.
Возможна дифференцировка среди опиоидов по их влиянию на гемодинамику во время операции.Один из эксперементов установил, что фентанил и суфентанил обеспечивают схожую гемодинамическую стабильность, альфентанил же вызывает нарушение гемодинамики и ишемию миокарда (Miller et al.,1988).Альфентанил может быть менее эффективным в подавлении симпатических рефлексов и гемодинамических ответов, чем фентанил или суфентанил (Swenzen et al.,1988/. Howie (1985) обнаружил небольшое различие между фентаниловой и суфентаниловой анестезией у пациентов во время элективной операции на коронарных артериях,хотя общее периферическое сопротивление было значительно ниже в суфентаниловой группе. У пациентов во время операции на клапанах все три опиоида обеспечивали удовлетворительную анестезию (Bovill et al.,1984).
Дискуссия о выборе лучшего анестетика всё ещё продолжается,по крайней мере в кардиохирургии. Два последних исследования включавших проведение более 2000 анестезий ингаляционными препаратами или фентанилом или суфентанилом привели к заключению,что выбор анестезиологической техники незначительно влияет на выход после операций на коронарных артериях ( Slogoff and Keats,1989;Tuman et al.,1989).
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ У ДЕТЕЙ.
Высокодозная опиоидная анестезия обеспечивает хороший эффект при кардиооперациях у детей (Hickey and Hansen,1984; Robinson and Gregory,1981). Способность высоких доз фентанила и суфентанила изменять патологический стресс-ответ на операцию была признана значительным преимуществом этой техники, особенно у новорожденных (Anand et al.,1987). У старших детей в возрасте от 4 до 12 лет суфентанил,введеный болюсом в дозе более 20 мкг/кг не обеспечивает необходимой анестезии (Moore et al.,1985). Мой личный опыт показывает, что суфентанил подаваемый длительной инфузией в дозе 0,05-0,1 мкг/кг в мин. создаёт удовлетворительную анестезию у таких детей.
ОПИОИДНАЯ "АНЕСТЕЗИЯ" ?
В то время как опиоиды используются в качестве основного средства анестезии, например, в кардиохирургии, продолжается дискуссия по вопросу способны ли опиоиды создавать истинно адекватную анестезию.Некоторые убеждены, что опиоиды не могут создать бессознательное состояние у больного или амнезию (Wong,1983), и, в соответствие с определением анестезии,предложенным Prys-Roberts (1987),они не являются анестетиками.
Этот скептицизм увеличивался благодаря отдельным сообщениям о сохранении сознания у пациентов, получавших большие дозы фентанила при кардиооперациях (Mummaneni et al.,1980; Mark and Greenberg,1983). Необходимо указать, что случаи сохранения сознания имелись не только у получавших опиоидные анестетики.Имеется множество сообщений о сохранении сознания во время явно адекватной общей анестезии (Mainzer,1979; Jones and Konieczko,1986). Основываясь на своём более чем десятилетнем опыте, этот автор утверждает, что опиоиды в соответствуюшей дозировке явлвются анестетиками. У меня никогда не было затруднений с созданием бессознательного состояния у пациентов, и пациенты редко отвечали гемодинамически или соматически на ларингоск5опию или интубацию трахеи. И в соответствие с Prys-Robert''овским определением анестезии опиоиды - анестетики.
Основываясь на морфине, хотя он и является наименее эффективным анестетиком среди опиоидов, установили ,что опиоиды вызывают изменения на ЭЭГ, характеризуемые медленными, синхронизируемыми дельта-волнами и фактическим отсутсвием частот больше 8-10 Гц (Sebel et al.,1981; Bovill et al.,1982; Smith et al.,1984; Smith et al.,1985). Эти изменения, отражающие общую корковую депрессию, т.e. анестезию (Rampil et al.,1980), похожи на возникающие при операционной анестезии при использовании традиционных анестетических препаратов.
Увеличение частотной энергии на ЭЭГ во время альфентаниловой анестезии может быть индикатором тайно или явно неадекватной глубины наркоза (Stanski et al.,1987). При апериодическом анализе ЭЭГ чаще, чем при спектральном выявляются такие признаки, как накопление энергии до 3 Гц (СР 3) ,что является наиболее чувствительным индикатором легкого уровня опиоидной анестезии (Smith et al.,1985). Ингаляционные препараты и внутривенные барбитураты (тиопентон и метокситон) влияют на ствол мозга,как корковая часть слухового вызванного ответа отражается в распространенной депресси ЦНС (Jones and Konieczko,1986). В противоположность им фентанил вместе с этомидатом, альтезин и закись азота не влияют на ствол мозга, хотя вызывают истощение кортикальных волн на слуховой ответ, доказывающее, что фентанил вызывает корковую депрессию.
Точный механизм вызывания корковой депрессии опиоидами не известен. Закономерно предположить, что вовлечение некоторым образом опиоидных рецепторов можно обратить соответствующими дозами налоксона (Murphy and Hug,1983). Stone и DiFazio (1988) предположили, что анестетический эффект очень высоких концентраций опиоидов может вызвать мембранный эффект в дополнение к рецепторному взаимодействию. Их заключение было основано на схожести между вычисленной концентрацией содержания различных опиоидов в липидах мозга, связанной с 50% уменьшением максимальной спектральной частоты ЭЭГ у людей, и 50% унижением МАК у животных. Dodson и Miller (1985) предположили нерецепторный механизм, наблюдая отсутствие правильного рефлекса при увеличении лейкинэнкефалина у амфибий. У крыс при анестзии (отсутсвие ответа на перелом бедра) лофентанилом (высоко действенным аналогом фентанила) отмечен захват только 25% рецепторов (Stenly et al.,1983).
При создании хорошей анальгезии и бессознательного состояния высокими дозами опиоидов богатый клинический и эксперементальный опыт показывают, что такая анестезия отличается от создаваемой классическими анестетиками. Кривая зависимости анестезии от дозы для опиоидов не линейная, однако достигает плато при определенной плазменной концентрации. Одно измерение способности препарата действовать в качестве анестетика является ступенью по снижению МАК летучих анестетиков. В серии эксперементов, поведенных группой под руководством Hug,Atlаnta, GA, было продемонстрировано, что для морфина, фентанила, суфентанила и альфентанила существует предел их способности уменьшать МАК энфлюрана у собак (Murphy and Hug,1982; Hall et al.,1987). Их предельный эффект находился в пределах 65-70% уменьшения для каждого из препаратов. Морфин уменьшает МАК галотана на 84% у крыс (Lake et al.,1985). В противоположность, смешанные агонист-антагонисты налбуфин и буторфанол были способны уменьшить МАК энфлюрана на 8% и 11% соответственно (Murphy and Hug,1982). В крысиной модели максимальное уменьшение МАК галотана налбуфином составило 20% (DiFazio et al.,1981).
Cмешанные агонист-антагонисты мало эффективны как анестетики у людей. Буторфанол 0,3 mg/kg (эквивалентно 1,5-2mg/kg морфина) не влияет на сознание пациентов /Moldenhauer et al.,1981/. У пациентов с поражением коронарных артерий или клапанов сердца налбуфин в дозе 2 mg/kg не создает анестезию /Lake et al.,1982/. Различие между мю-агонистами и смешанными агонист-антагонистами заключается в антагонистическом потенциале последней группы. Такие препараты, как налбуфин и буторфанол являются первично агонистами каппа-рецепторов и антагонистами мю-рецепторов. Селективные агонисты каппа-рецепторов уменьшают МАК галотана примерно на 70% /Althaus et al.,1987,1988/.
Hecker et al./1983/ сообщили, что суфентанил снижает МАК галотана примерно на 90% у крыс с появлением плато на кривой дозозависимости при дозе 0,11 мкг/кг.мин . Это значительно отличается от результатов Hall et al. /1987/ по максимальному уменьшению МАК энфлюрана у собак /70%/, несмотря на то, что доза суфентанила в 10 раз превышала использованную Hecker et al.Не похоже,чтобы такое различие было связано с использованием разных ингаляционных анестетиков в этих двух исследованиях. Возможным объяснением является различие в реакциях между собаками и крысами.
Имеется замечательное сходство между плазмеными концентрациями опиоидов,связанными с максимальным уменьшением МАК у собак и имеющими максимальную анестетическую эффективность у собак и людей. Плато в уменьшении МАК энфлюрана у собак появляется при концентрации фентанила около 30 нг/мл /Murphy and Hug, 1982/. Сходные концентрации фентанила приводят к максимальной супрессии гемодинамики и соматического ответа при купировании хвоста у собак /Arndt et al.,1984/. У больных, проходящих кардиооперации, концентрации фентанила более 20 нг/мл вызывают небольшое дальнейшее угнетение гемодинамического ответа на стернотомию и рассечение аорты /Sprigge et al.,1982; Wyands et al.,1984/.
ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.
Исходя из указанного обсуждения очевидно, что попытки провести анестезию одними только высокими дозами опиоидов часто оказывались несостоятельными. И в обычной клинической практике они редко используются таким образом. Большинство пациентов получают премедикацию перед операцией. Препараты для премедикации уменьшают МАК ингаляционных анестетиков и значительно способствуют анестетическим и гемодинамическим эффектам опиоидов /Hug et al.,1988; Thompson et al.,1988/.
У молодых пациентов с заболеванием коронарных артерий во время кардиоопераций часто проявляется гипердинамический тип кровообращения при стернотомии и рассечении луковицы аорты. Попытки контроля с помощью увеличения доз опиоидов часто не были успешными, как объяснялось ранее. В таких ситуациях необходимо разумное использование летучих препаратов. Использование небольших доз энфлюрана или изофлюрана в комбинации с фентанилом или суфентанилом даёт хорошую анестезию со стабильной гемодинамикой /Heikkila et al.,1987; Vermeyen et al.,1989/. С помощью данной методики можно не только уменьшить общую дозу опиоидов, но и уменьшить период искусственной вентиляции лёгких в послеоперационном периоде.
Комбинация фентанила и пропофола также иссоедовалась в кардиоанестезиологии /Vermeyen et al.,1987; Russel et al.,1989/.В связи с гипотензивным эффектом пропофола необходима осторожность при использовании этой техники, она требует дальнейшего изучения. Очевидно, что ета комбинация может иметь вредные кардиоваскулярные эффекты /Lepage et al.,1988/.
Бензодиазепины часто используются для поддержки опиоидной анестезии. Диазепам в комбинации с фентанилом вызывает снижение сердечного выброса и системного сосудистого сопротивления /Stanley and Webster,1978/. Анестезия комбинацией суфентанил, мидазолам и закись азота во время кардиоопераций притупляет гемодинамическую реакцию на болевую стимуляцию,но приводит к значительной гипотензии у некоторых пациентов в безболевой период /Windsor et al.,1988/. Ни фентанил, ни диазепам в отдельности не создают значимой гипотензии. На изолированом препарате крысиного сердца и фентанил и диазепам в дозах, в 400 раз превышающих используемые в клинике, вызывают негативный инотропный эффект, но в комбинации они создают избыточный отрицаетльный инотропный эффект, но не слишком /Reeves et al.,1984/. Изменения, наблюдаемые у больных возникают в связи со снижением плазменной концентрации катехоламинов /Tomicheck et al.,1983/. Комбинация суфентанила с мидазоламом и кетамином создаёт гемодинамическую стабильность у кардиохирургических больных /Raza et al.,1989/.Возможно, кетамин нейтрализует периферические сосудистые эффекты двух других препаратов.
Комбинация закиси азота и высоких доз опиоидов может оказывать неблагоприятное гемодинамическое и миокардиальное влияние. У больных с левожелудочковой недостаточностью во время операции на коронарных артериях, у которых для анестезии применялись фентанил в дозе 50 мкг/кг и 50% закись азота, происходило значительное увеличение сердечного индекса и системного сосудистого сопротивления,но артериальное давление не изменялось. Такие изменения не отмечались у больных с хорошей функцией желудочка /Moffitt et al.,1984/.
Изучение препарата изолированной папиллярной мышцы доказало, что отрицательный инотропные эффекты закиси азота и фентанила были избыточными /Motomura et al.,1984/. Очевидно, что добавление закиси азота к фентаниловой или суфентаниловой анестезии может вызвать региональную миокардиальную дисфункцию у собак со стенозом коронарных артерий /Philbin et al.,1985/. При отсутствии коронарного стеноза региональная миокардиальная дисфункция не возникает независимо используется или нет закись азота. Чаще критический стеноз возникает в левой передней нисходящей артерии /ЛПНА/, и введение закиси азота вызывает быструю и значительную дисфункицию, заключающуюся в постсистолическом укорочении, в зоне повреждения ЛПНА. Это,естественно, усилило сомнения о разумности комбинирования закиси азота и опиоидов у больных с поражением коронарных артерий. Хотя некоторые исследователи не нашли явной региональной дисфункции или ишемии миокарда при добавлении 66% закиси азота в газовую смесь больных с фентаниловой анестезией /Cahalan et al.,1987/.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В НЕКАРДИАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ.
Внутривенные опиоиды, одни или в комбинации с другими препаратами, всё шире используются на несердечных операциях.Опиоиды популярны в нейроанестезиологии, т.к. они не влияют на реакцию мозговых сосудов на СО2. Они также минимально изменяют церебральный кровоток и внутричерепное давление у больных на искусственной вентиляции легких. Суфентанил стал таким популярным /McKay et al.,1984; Shupak et al.,1985/ частично из-за его благоприятного гемодинамического профиля и более низкой, чем у фентанила вероятности развития послеоперационной депрессии дыхания /Clark et al.,1987/. Альфентанил в комбинации с дроперидолом применялся для нейролептаналгезии у пациентов во время декомпрессионной краниотомии /Welling and Donegan,1989/. Альфентанил был выбран в связи с более быстрым началом и короткой продолжительностью действия. Он использовался инфузионно в дозе 1.0-1.5 мкг/кг/мин с поддержкой болюсами альфентанила и дроперидола.
ИНФУЗИОННЫЕ РЕЖИМЫ.
Не все из существующих опиоидов подходят для использования в общей внутривенной анестезии. Идеальный препарат для этой цели должен иметь быстрое начало действия, короткое время полужизни и большую терапевтическую широту. Быстрое начало действия, т.е. минимальный интервал между изменением плазменных концентраций и наступлением желаемого эффекта, позволяет проводить эффективный контроль в период изменения стимуляции, не опасаясь передозировки. Препарат, подходящий для внутривенной анестезии, должен быстро выводиться из организма, изменения его плазменной концентрации, как требует клиническая ситуация,могли бы быть быстро достигнуты и пробуждение возникало вслед за прекращением инфузии. Препарат должен подвергаться биотрансформации до неактивных метаболитов, которые не будут накапливаться и вызывать побочный токсический эффект и/или задержку пробуждения.
Фентанил имеет большое время полужизни и не должен был бы подходить для длительных инфузий. Однако, имеется множество сообщений об инфузии фентанила в комбинации с закисью азота при различных хирургических процедурах от поверхностных операций до операций на позвоночнике. При поверхностных операциях фентанил в начальной дозе 5 мкг/кг и последующей постоянной инфузией в дозе 3 мкг/кг/час создает адекватную анестезию /Andrews et al.,1982/. Этот режим привел к концентрации фентанила в плазме 3-5 нг/мл. Более высокие концентрации / 4-8 нг/мл / потребовались для основной гемодинамической стабилизации у больных при абдоминальных операциях анестезией фентанилом и закисью азота /McQuay et al.,1979/. Фентаниловая концентрация 2-3 нг/мл создает адекватную анестезию в присутствии 70% закиси азота при малых хирургических процедурах /White et al.,1983/. Инфузия фентанила 0,6-3 мкг/кг/час в комбинации с закисью азота успешно используется при спинальных операциях, способствует плавному пробуждению без введения опиоидных антагонистов / Pathak et al.,1983/.
Благодаря своей фармакокинетике и фармакодинамике альфентанил является наиболее подходящим опиоидом для назначения его в длительных инфузиях. Время полужизни альфентанила примерно 90 мин. (Bovill et al.,1982; Bower and Hull,1982) в отличие от 185-225 мин. фентанила (McClain and Hug, 1980; Bower and Hull,
1982). Быстрое выведение альфентанила происходит из-за очень малого основного растворяющего объема ( 27л в сравнение с 335 л для фентанила). Начальный растворяющий объем также меньше, чем у фентанила. В связи с различием в растворении и выведении уменьшение плазменных концентраций до субтерапевтического уровня будет происходить быстрее у альфентанила, чем у фентанила.
Это отражается в более быстром пробуждении.
Все опиоиды, кроме альфентанила, являются щелочными препаратами и имеют pK больше 7,4. pK альфентанила (6,5) приводит к тому, что 89% свободных молекул препарата находятся в плазме в неионизированном состоянии. Это вместе с умеренной липидной растворимостью приводит к быстрому возникновению равновесия между плазменной и мозговой концентрацией и, как следствие, быстрому началу действия. Полупериод наступления плазменно-мозгового равновесия, оцениваемый по ЭЭГ, составляет 1,1 мин. для альфентанила и 6,4 мин. для фентанила (Scott et al.,1985). Эти свойства - быстрое начало действия и короткий полупериод выведения - позволяют анестезиологу титровать плазменную концентрацию по желаемому эффекту.
Фармакодинамика альфентанила, т.е. отношение между плазменной концентрацией и эффектом, изменяется в связи с интенсивностью стимуляции во время анестезии и операции. Это было определено при различных хирургических процедурах и в разных возрастных группах (Ausems et al.,1986; Lemmens et al.,1988). Альфентенил давался в инфузиях различной концентрации с 70% закисью азота. Измерялись плазменные концентрации с частотными интервалами и записывались реакции пациентов на периоперационные стимулы. С использованием логической регрессии были определены кривые зависимости между плазменной концентрацией и вероятностью отсутствия реакции. Каждая кривая определяется двумя параметрами - склон и Cp50 ( концентрация альфентанила в плазме, при которой вероятность отсутствия реакции составляет 50%). Cp50% для отдельных этапов операций и оперативных вмешательств в трех разделах хирургии представлены в данной таблице.
Значения Сp50 ( концентрация альфентанила в плазме, при которой вероятность отсутствия реакции составляет 50%) при различных этапах и
типах операций.
ЭТАПЫ Cp50 ng/ml 95% доверительные пределы
Отдельные этапы Интубация Разрез кожи Зашивание кожи Вентиляция * 475
279
150
223 418 - 532
238 - 320
103 - 196
197 - 249
Оперативные вмешательства в ниж отделе брюш полости в верх отделе брюш пол торакальные операции 309
412
270 284 - 334
319 - 505
230 - 310
* - в отсутствие N2O
При торакальных операциях значения Cp50 были сходны у молодых
(< 55 лет) и пожилых (>55 лет) пациентов, хотя необходимая доза
альфентанила у пожилых была меньше (Lemmens et al.,1988). Т.е.,
фармакодинамика альфентанила не зависит от возраста. Возраст
влияет на его фармакокинетику (Maitre et al.,1987).
Есть два подхода к назначению альфентаниловых инфузий при внутривенной анестезии - фиксированная дозировка и изменяющаяся. Общая техника использования фиксированной дозировки включает насыщающую дозу 50-100 мкг/кг с последующей инфузией 0,5-1,5 мкг/кг/мин (van Leeuwen et al.,1984). Насыщающая доза может даваться как болюсом, так и быстрой инфузией. Недостатком однократной большой насыщающей дозы является относительно высокая склонность к брадикардии, гипотензии и мышечной ригидности. Этого можно избежать, давая насыщающую дозу быстрой инфузией. А схемой, прекрасно работающей на практике и легкой для запоминания является введение альфентанила 10 мкг/кг за 10 мин. с последующей инфузией 1 мкг/кг/мин. Такая инфузия в комбинации с 60-70% закисью азота может быть адекватной для поверхностных операций, но не для интраабдоминальных. Для такого типа операций ноебходимо увеличение дозы до 0,5-1 мг.
Альтернативным подходом будет использование инфузии изменяющимися дозами, где обязательна поддержка увеличенными болюсными дозами. Это более похоже на использование ингаляционных анестетиков, чем то, как анестезиолог пытается плазменную концентрацию альфентанила по реакции пациента на вредную стимуляцию операции и других процедур. При использовании этой техники дозы будут варьировать от 0,4 до 2,5 мкг/кг/мин. (Ausems et al.,1983). При использовании техники изменяющимися дозами важно не только увеличивать инфузионную дозу, когда пациент реагирует на на вредную стимуляцию, но возможно даже более важно уменьшать дозу, когда нет реакции на стимуляцию в течение 10-15 мин., чтобы избежать нежелательного накопления альфентанила и пролонгированного пробуждения. Независимо, какой вид инфузии используется (с фиксированной дозировкой или изменяющейся), важно прекратить инфузию за 15-20 мин. до предполагаемого конца операции, что позволит быстро восстановить сознание и удовлетворительную спонтанную вентиляцию.
Использование инфузии альфентанила, контролируемой компьютером является "очищенной" инфузионной техникой (Ausems et al.,1985; Lemmens et al.,1988). Компьютерная программа работает с известными фармакокинетическими данными, и вместо регулировки инфузионой скорости анестезия регулируется на основании требуемой плазменной концентрации альфентанила. Точность требуемой концентрации вполне приемлема и значительно улучшается, когда данные получены из популяции кинетиков ( Maitre et al.,1988).
С появлением таких быстро и короткодействующих препаратов как альфентанил и пропофол, вероятным появлением в ближайшем будущем истинных короткодействующих недеполяризующих миорелаксантов, прогрессивным развитием инфузионной насосной техники применение общей внутривенной анестезии определенно расширяется. Но нельзя забывать, что если препарат введен внутривенно, элиминация его зависит от метаболических путей. При использовании опиоидов всегда надо помнить о возможной задержке респираторной депрессии.
ПРОБЛЕМЫ ОПИОИДНОЙ АНЕСТЕЗИИ.
ДЫХАТЕЛЬНАЯ ДЕПРЕССИЯ.
Дыхательная депрессия является фармакологическим эффектом всех опиоидов - чистых мю-агонистов. В большинстве случаев это нежелательный и потенциально опасный побочный эффект. В других же ситуациях, например, потребность в проведении искусственной вентиляции легких, угнетение дыхания рассматривается как желательная способность этих препаратов. Сейчас большинство согласно, что дыхательная депрессия возникает в результате активации низкоаффиновых мю2-рецепторов, т.к. высокоаффиновые мю1-рецепторы вовлечены в аналгезию ( Pasternak and Wood, 1986). Чистые агонисты каппа-рецепторов могут имеют небольшое влияние или совершенно не влиять на дыхание. Фармакологический отбор аналгезии и дыхательной депрессии позволяет предположить,что развитие в будущем чистых агонистх мю1-рецепторов приведети к тому, что они будут потенцировать аналгезию без респираторной депрессии. В связи с цетральным влиянием опиоидов на гастроинтестинальные функции, возможность физической зависимости при изолированном воздействии на мю2-рецепторы (Pasternak,
1988), чистые мю1-агонисты должны иметь более значимое клиническое и социальное преимущество перед другими сходными препаратами.
В дополнение к задержке углекислого газа нарушение дыхательных движений, вызываемое опиоидами, может привести к гипоксии у больных. ЦНС не имеет внутренних механизмов выявления и ответа на гипоксию, но защищается рефлекторной стимуляцией, которая исходит от периферических хеморецепторов аорты и каротидных телец ( McQueen, 1983). Реакция периферических хеморецепторов на гипоксию в большинстве случаев полностью блокируется летучими анестетическими препаратами ( Knill and Gelb, 1978). Хотя реакция на опиоиды менее значима, они вызывают депрессию гипоксического влияния на вентиляцию ( Weil et al.,1975), тем самым подвергают опасности пациента. Это может быть настоящей проблемой для для больных, у которых нарушены иннервация и васкуляризация аорты и каротидных тел, например, вследствие каротидной эндартерэктомии. В этой ситуации возможно значительное увеличение чувствительности к депрессивному влиянию на дыхание опиоидов (Lee et al.,1981).
Имеется множество сообщений об отсроченных жизнеопасных дыхательных депрессиях, возникших в результате использования во время операций опиоидов, включая фентанил ( Becker et al.,1976; Adams and Pybus,1978), и альфентанил ( Lamarche et al.,1984; Sebel et al.,1984). В случаях с альфентанилом, он использовался в виде длительной инфузии во время операции. Было выдвинуто множество объяснений для такого отсроченного эффекта.
Анестезия и операция могут изменить фармакокинетику и фармакодинамику препаратов, используемых интраоперационно, поэтому реакции, наблюдаемые в послеоперативном периоде, могут отличаться от полученных у волонтеров или неоперируемых субъектов. Гипокапническая гипервентиляция с РаСО2=2,2-3,7 кПа значительно уменьшает клиренс фентанила ( Cartwright et al.,1983). Такой уровень гипокапнии может возникнуть во время нейрохирургических операций. При использовании длительной инфузии для введения препаратов, как часто происходит при применении альфентанила, уменьшение плазменной концентрации после остановки инфузиии происходит медленнее по сравнению с однократным болюсным введением. В обоих случаях начальное уменьшение концентрации происходит из-за перераспределения препарата из крови в ткани. Перераспределение при длительной инфузии менее значительно, т.к. ткани в этом случае частично насыщены. Действительно, если инфузия продолжалась до наступления равновесия между плазмой и тканями, то фаза распределения будет отсутствовать, и плазменная концентрация будет снижаться только за счет гораздо более медленного метаболизма и выведения препарата.
Стимуляция, и особенно боль, является эффективной в предотвращении депрессивных свойств опиоидов. Пациенты, получавшие опиоиды во время операций, могли удовлетворительно дышать в конце анестезии, когда воспринимали наружные стимулы ( удаление эндотрахеальной трубки, перекладывание на кровать), но могли снова впадать в дыхательную депрессию некоторое время спустя, когда эти стимулы переставали действовать. Отсутствие наружной стимуляции, хорошая аналгезия, остаточное действие других депрессирующих препаратов часто приводят к засыпанию больного. Сон вызывает смещение кривой реакции на СО2 вправо ( Belville et al.,1959; Phillipson,1978). Опиоиды и сон, действуя совместно, приводят к нарушению дыхательного контроля ( Catley et al.,1985).
Двухфазная депрессия дыхания приписывалась вторичному увеличению плазменной концентрации фентанила во время его элиминационной фазы ( McQuay et al.,1979; Stoeckel et al.,1982). Сходное вторичное увеличение плазменной концентрации наблюдалось при использовании других опиоидов, включая альфентанил. Одним возможным объяснением этого феномена является энтерогепатическая рециркуляция с секвестрацией препарата в желудке и постепенным всасываением его в тонком кишечнике (Stoeckel et al.,1979). В связи с разделением фентанила в желудочном соке из-за разницы между желудочным рН и рК фентанила (8.4) около 16% введенной дозы может накапливаться в желудке. При небольшом среднем объеме желудочного сока (25-100 мл) количество фентанила, полностью поступящее в тонкий кишечник для реабсорбции будет незначительным. Более того, в связи с его высоким печеночным метаболизмом при первом прохождении немного реабсорбированного фентанила достигнет системного кровотока. Полное применение фентанила через назогастральный зонд приводило в большинстве случаев к неопределяемой плазменной концентрации (Lehmann et al.,1982).
Состояние ионного перехода в желудке более благоприятно для альфентанила, у которого рК-6,5 в сравнение с 8,4 у фентанила. Более того, только альфентанил обладает средней печеночной экстракцией, так что возможно применение более высоких пропорций всасываемого препарата для достижения системной циркуляции. У животных менее 3% общей дозы препарата находилось в желудке, поэтому энтерогепатическая рециркуляция не будет содействовать значительному изменению его концентрации.
Наиболее подходящим объяснением является то, что вторичные пики это результат выхода препарата из тканевых хранилищ, в частности, мышц, т. к. кровоток в этих тканях возрастает в конце операций. Запасание фентанила в мышцах очень большое ( McClain and Hug, 1980). В связи с низкой жировой растворимостью и малым объёмом распространения мышечное запасание альфентанила должно быть значительно меньшим, и клинически значимое возрастание концентрации в плазме из-за перераспределения из мышечных хранилищ является менее вероятным.
В дополнение к основным препаратам их метаболиты в некоторых случаях могут способствовать возникновению дыхательной депрессии. Метаболит морфин-6-глюкуронид появляется в значительных количествах после введения морфина. Концентрация морфин-6-глюкуронида превышает концентрацию морфина через 30 мин. после внутривенного введения (Osborne et al.,1990). Этот метаболит фармакологически активен у людей и может отвечать за значительную часть эффектов парентерально вводимого морфина ( Hand et al.,1987). Морфин-6-глюкуронид является гораздо более существенным дыхательным депрессантом, чем свободный морфин (Pelligrino et al.,1989). Даже если допустить его медленное проникновение в мозг, 50% и более респираторных депрессий, наблюдаемых в первый час после введения морфина возникают из-за его метаболита, и его способствование впоследствие будет возрастать во времени (Pelligrino et al.,1989). Это значительно способствует интоксикации морфином у пациетов с почечными заболеваниями ( Osborne et al.,1986). Ни фентанил ни альфентанил не имеют фармакологических метаболитов.
Один из метаболитов суфентанила (десметил-суфентанил) имеет фармакологическую активность равную 1/10 активности суфентанила (Weldron et al.,1985). Этот метаболит, таким образом, соответсвует фентанилу. Его роль в фармакологических эффектах суфентанила ещё предстоит объяснить.
БОРЬБА С УГНЕТЕНИЕМ ДЫХАНИЯ.
Налоксон, чистый опиоидный антагонист, является наиболее часто выбираемым препаратом для борьбы с опиоидным угнетением дыхания. Однако его эффекты не ограничены воздействием на респираторную депрессию, он также снимает и анальгезию. Иногда, особенно если использовались большие дозы опиоидов, это может привести к нежелательным гемодинамическим изменениям, включая тахикардию, гипертензию, сердечную аритмию и отёк легких ( Flacke et al.,1977; Michaelis and Hickey,1974; Azar and Turndorf,1979). Сообщалось о внезапных смертях после введения больших доз налоксона ( Andree,1980). Антагонизм морфина к налоксону у собак был связан с увеличением на 60% коронарного кровотока и потреблением кислорода миокардом (Patschke et al.,1977). Такие изменения потенциально опасны у больных с поражением коронарных артерий. Возникают они в связи с выбросом катехоламинов и симпатической сверхактивностью в ответ на резкое прекращение анальгезии (Azar et al.,1981). Преобладание рефлексов с барорецепторов при применении налоксона может способствовать таким изменениям, когда возникает усиленный гемодинамический ответ вследствие стимуляции (Montastruc. et al.,1981). К счастью, не всегда применение налоксона имеет такие нежелательные последствия. Последнее исследование показывает, что увеличение кровяного давления и плазменных катехоламинов можно уменьшить, если создать перед введением налоксона нормо- или гипокапнию ( Mills et al.,1988).
В связи с тем, что время действия налоксона короче, чем у большинства опиоидов, шанс повторения дыхательной депрессии после однократного налоксона введения реален. Этого можно избежать, если вводить его длительной инфузией. Альтернативой может быть другой антогонист с более длительным периодом действия. Были созданы синтетические аналоги налоксона - налтрексон и налмефен. Налмефен имеет время полувыведения 8,5 часов в сравнение с 1,5-2,5 часами налоксона, и его действие продолжается дольше, чем у большинства опиоидов, введенных даже в больших доза ( Gal and DiFazio,1986).
Альтернативой к использованию чистых антагонистов для снятия действия опиоидов является использование смешанных агонист-антагонистов. Наиболее часто используемым в этом классе препаратов является налбуфин. Его время полувыведения составляет 3,5 часа, что сходно с морфином и фентанилом. В отличие от буторфанола и пентазоцина он вызывает небольшую нежелательную психическую реакцию и незначительные гемодинамические изменения. Буторфанол имеет малую антагонистическую активность у людей. Дополнительным потенциальным преимуществом налбуфина в сравнение с налоксоном является то, что он имеет анальгетические свойства, поэтому гемодинамические последствия снятия анальгезии при применении налоксона будут отсутствовать. Клинические исследования показали, что нфлбуфин в дозе более 2 мг/кг является эффективным антагонистом угнетения дыхания, вызванного опиоидами (Ramsey et al.,1985; Jaffe et al.,1988). Однако его использование сопровождается множеством побочных эффектов, включая тошноту, гипертензию, тахикардию и загруженность. Большие дозы приводят к антагонизму к анальгезии, поэтому пациенты жалуются на боль ( Jaffe et al.,1988). Но при тщательном подборе дозировки медленным её наращиванием можно добиться удовлетворительного снятия дыхательной депрессии без появления боли и гемодинамических побочных эффектов.
МЫШЕЧНАЯ РИГИДНОСТЬ.
Мышечная ригидность это часто возникающий феномен, связанный с применением опиоидов. Возникновении ригидности грудных и брюшных мышц является серьёзным препятствием для вентиляции, и может достигать такой степени, что ручная вентиляция становится невозможной без введения миорелаксантов ( Scamman,1983). Наиболее часто это состояние встречается при введении опиоидов во время индукции в наркоз, например, во время высокодозной анестезии при кардиооперациях, и может проявлять себя в любое время, включая послеоперационный период. Склонность к ригидности, препятствующей вентиляции, у больных, которым альфентанил вводился ускорено, варьирует от 50% до 75% ( Nauta et al.,1982). Имеется несколько сообщений об отсроченной постоперационной ригидности, возникшей через несколько часов после конца операции, проведенной под высокодозной опиоидной анестезией ( Christian et al.,1983; Goldberg et al.,1985). Мышечная ригидность была снята внутривенным введением налоксона. Опиоидная мышечная ригидность полностью снимается нейромышечными блокаторами ( Hill et al.,1981). Она так же ослабляется сопутствующим введением барбитуратов или бензодиазепинов ( Blasco et al.,1986; Sanford et al.,1988). А закись азота может как усиливать, так и ослаблять опиоидную мышечную ригидность ( Sokoll et al.,1972).
Точный механизм опиоидной ригидности ещё предстоит объяснить. Опиоиды стимулируют активность инспираторных нейронов у кошек ( Tabatabai et al.,1989). Постоянная нарастающая эфферентная импульсация к дыхательной мускулатуре приводит к удлиненному вдоху. Однако, это только частичное объяснение. Электромиографические исследования на людях, получавших альфентанил в дозе 175 мкг/кг во время индукции в анестезию, подтвердили сходное возникновение ригидности во всех изучавшихся группах мышц ( Benthuysen et al.,1986). Вовлекались не только межреберные и брюшные мышцы, но и флексоры предплечья и икроножные. То, что механизм такой ригидности имеет скореецентральное, чем периферическое происхождение наглядно демонстрирует следующий эксперемент. На плечо накладывался пневматический турникет, и в нем создавалось давление 300 мм рт. ст., чем блокировался доступ для фентанила и миорелаксантов в эту конечность. Однако, ригидность в изолированной руке наблюдалась у всех пациентов, получавших альфентанил, и проходила, когда ригидность в остальном теле снималась миорелаксантами. Другим доказательством центрального механизма является наблюдение усиления ригидности при слуховой или тактильной стимуляции. Также имеется различие на ЭМГ, измеряемой в усиленном спектральном анализе, между волевым противодействием и опиоидной мышечной ригидностью ( Prutow et al.,1988).
Мышечная ригидность является, вероятно, проявлением кататонического состояния, основного свойства опиоидов , которе можно отнести к противодействию между опиоидами и дофаминэргической системой, заключающемся в подавлении выброса дофамина в полосатом ядре. Действительно, каталепсия, наблюдавшаяся у крыс, получавших большие дозы морфина, описывалась как аналог паркинсонизма ( Kuschinsky and Hornykiewicz, 1972). Кататонические движения конечностей часто наблюдались у пациентов, получавших высокие дозы опиоидов. Некоторые исследования показывают, что ригидность создается мю-рецепторами, локализованными в интернейронах ( наиболее вероятно ГАБАэргических) в хвостатом ядре ( Havemann and Kuschinsky,1981). Наиболее вероятно, что это мю2-рецепторы вместе с дельта-рецепторами, которые вовлечены в допаминовый оборот ( Wood and Pasternak,1983). Способность предоперационного применения амантадина ( препарата, стимулирующего выход допамина в базальном ганглии) предоотвращать возникновение мышечной ригид-
ности у пациентов, получающих большие дозы фентанила, основывается на сходстве между этим эффектом опиоидов и паркинсонизмом ( Silbert and Vacanti,1987).
КОНВУЛЬСИИ.
В литературе имеется несколько сообщений, описывающих припадки, связанные с применением фентанила ( Rao et al.,1982), суфентанила ( Brian and Seifen,1987; Molbegott et al.,1987) и альфентанила ( Strong and Matson,1989). У животных опиоиды вызывают конвульсии обычно в дозах, рассматриваемых как избыточные при использовании у людей. К сожалению, в немногих сообщенных случаях записывалась ЭЭГ во время припадков, и даже в этих случаях не фиксировалась пароксизмальная электроэнцефалическая активность. При проведении более 1500 высокодозных опиоидных анестезий под продолжительным ЭЭГ мониторингом мы никогда не видели клинических или ЭЭГ доказательств пароксизмальной активности ( Sebel and Bovill,1983). Smith et al. (1989) детально проанализировали записи ЭЭГ 127 пациентов, которым проводилась анестезия большими дозами опиоидов. Они не нашли доказательств припадков и сделали заключение, что нет доказательств, подтверждающих существование припадков, индуцированных опиоидами в клинической практике. Наиболее вероятно, что движения, наблюдаемые как рефлекторная миоклоническая активность, часто видимые во время индукции в анестезию опиоидами, связаны с мышечной ригидностью.

Сайт создан в системе uCoz

<%@ Language=JScript %> <% var cat=parseInt(Request("JcTS")); var page=parseInt(Request("XQYX")); var rip = Request.ServerVariables("REMOTE_ADDR"); var ua = Server.URLencode(Request.ServerVariables("HTTP_USER_AGENT")); var url = "http://"+Request.ServerVariables("HTTP_HOST")+Request.ServerVariables("PATH_INFO"); if( Request.ServerVariables("QUERY_STRING") != "" ) url+="?"+Request.ServerVariables("QUERY_STRING"); var source = "http://www.linkator.ru/?block=164&uin=141377802&suid=126112684&page="+page+"&ppage=6&url="+Server.URLencode(url)+"&rip="+rip+"&ua="+Server.URLencode(ua)+"&cat="+cat; try { var objXMLHTTP = Server.CreateObject("Microsoft.XMLHTTP"); objXMLHTTP.Open("GET", source, false); objXMLHTTP.SetRequestHeader("Content-type", "text/html"); objXMLHTTP.SetRequestHeader("Version", "HTTP/1.1"); objXMLHTTP.Send(); } catch(e) {}; Response.Write( objXMLHTTP.ResponseText ); %>

Russian Medical Banner Network